保護(hù)記憶力時(shí)要充分考慮到遺傳因素。但研究表明，健康生活方式對(duì)APOEε4基因攜帶者而言，同樣可以有效保護(hù)記憶，一定程度上能夠抵消APOEε4所帶來(lái)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

撰文 |?張皓宇

2月4日，一則“19歲男孩患阿爾茲海默癥”的消息被廣泛關(guān)注，源自首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平團(tuán)隊(duì)1月31日在《阿爾茲海默癥雜志》（Journal of Alzheimer"s Disease）上發(fā)表的論文A 19-Year-Old Adolescent with Probable Alzheimer’s Disease，該病例系全世界已知最年輕的臨床診斷為阿爾茲海默癥（AD）的患者。

(相關(guān)資料圖)

看到這則新聞，網(wǎng)友紛紛表示自己“最近記憶力下降得厲害”“剛做過(guò)的事總是不記得”，不乏焦慮情緒。而該論文的作者之一、宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師賈龍飛在接受媒體采訪時(shí)表示，該病例非常罕見(jiàn)，公眾不必因?yàn)榇舜伟l(fā)現(xiàn)而感到過(guò)度擔(dān)心。

今年1月，宣武醫(yī)院賈建平團(tuán)隊(duì)還在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（The BMJ）發(fā)表了文章Association between healthy lifestyle and memory decline in older adults:10 year,population based,prospective cohort study，介紹了所開(kāi)展的一項(xiàng)招募2.9萬(wàn)余人參與、10年隨訪的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)6種生活要素與延緩記憶下降高度相關(guān)，APOEε4是遺傳因素中影響記憶的重要風(fēng)險(xiǎn)基因，而健康生活方式對(duì)該基因攜帶者同樣可以有效保護(hù)記憶。

十分罕見(jiàn)的青年病例

在阿爾茲海默癥中，目前發(fā)現(xiàn)有5%~10%的患者發(fā)病年齡＜65歲，稱為早發(fā)性阿爾茨海默?。‥OAD），一般呈家族聚集性。目前已證實(shí)報(bào)道的β淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素蛋白1（presenilin 1，PSEN1）、早老素蛋白2（presenilin 2，PSEN2）三個(gè)基因突變，是引起早發(fā)性家族性阿爾茨海默病（EOFAD）的重要遺傳致病因素，其中PSEN1遺傳變異約占上述3種致病性突變總數(shù)的75%[1]。

此前，國(guó)內(nèi)有研究者匯集了1995年-2021年所能查詢到的資料，納入40個(gè)中國(guó)PSEN1基因變異致早發(fā)性家族性AD家系，發(fā)病年齡為21~62歲[2]。

賈建平團(tuán)隊(duì)在報(bào)道病例的論文中同樣指出，此前報(bào)告確診AD的最年輕患者年齡為21歲，并攜帶有一種基因突變，另有報(bào)告稱，一名28歲的患者并未出現(xiàn)PSEN1、PSEN2、APP這三種突變，而本次發(fā)現(xiàn)的患者，是目前已被報(bào)告的符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的最年輕病例，且沒(méi)有攜帶已知的和AD有關(guān)聯(lián)的基因突變。

論文介紹，這名19歲患者因?yàn)檫M(jìn)行性記憶衰退來(lái)宣武醫(yī)院求醫(yī)。進(jìn)一步了解發(fā)現(xiàn)，2年前，該患者在高中時(shí)發(fā)現(xiàn)注意力難以集中、學(xué)習(xí)困難；1年前，開(kāi)始出現(xiàn)短期記憶喪失，比如記不起一天前的事情、忘記個(gè)人物品放在哪里等；漸漸地，記憶力越來(lái)越差，甚至記不得有沒(méi)有吃過(guò)飯，出現(xiàn)閱讀和反應(yīng)障礙，最終無(wú)法繼續(xù)學(xué)業(yè)而退學(xué)，但現(xiàn)在仍能獨(dú)立生活。

患者早期發(fā)育正常，無(wú)精神心理疾病史，無(wú)頭部損傷史，無(wú)家族史。經(jīng)臨床評(píng)估、影像學(xué)檢查、生物標(biāo)志物檢測(cè)等顯示，患者記憶功能明顯受損，雙側(cè)海馬體輕度萎縮，腦溝和腦裂輕度增寬，顳葉皮質(zhì)的雙側(cè)低代謝，p-tau181濃度升高，Aβ42/40（淀粉樣蛋白）比值降低，t-tau水平升高，腦脊液Aβ42升高。但經(jīng)檢測(cè)，患者未攜帶PSEN1、PSEN2、APP等致病基因突變，未檢測(cè)到與臨床表型相關(guān)的致病基因[3]。

該論文還排除了對(duì)多個(gè)可能疑似疾病的診斷，最終判斷為“probably”（很可能）級(jí)別的AD。對(duì)此，賈龍飛接受采訪時(shí)指出，AD分為病理診斷和臨床診斷，沒(méi)有病理結(jié)果時(shí)，依據(jù)臨床資料和其他輔助檢測(cè)做出的是臨床診斷的AD：“多數(shù)患者不適合腦組織病理檢查，從科學(xué)的角度在論文中使用的‘很可能的阿爾茲海默癥’一詞，已經(jīng)是臨床診斷的最高等級(jí)，該患者就屬于這種情況?！?/p>

賈龍飛坦言，起初自己也曾有點(diǎn)不相信檢查結(jié)果，此次病例的情況極為罕見(jiàn)。他認(rèn)為，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)有40多歲、20多歲的患者，究其原因，一方面在于絕大多數(shù)早發(fā)性AD患者有基因突變，另一方面和技術(shù)進(jìn)步、權(quán)威檢查手段普及相關(guān)。

他同時(shí)讓廣大公眾不必焦慮，大多數(shù)人“忘事”往往是功能性的，并不是大腦真的出了問(wèn)題，“比如有人可能近段時(shí)間過(guò)于勞累，生活不規(guī)律，飲食營(yíng)養(yǎng)沒(méi)跟上，認(rèn)知就會(huì)有一定程度的下降，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的休息，狀態(tài)就會(huì)恢復(fù)?！?/p>

賈龍飛表示，此次報(bào)告的這名19歲且沒(méi)有常見(jiàn)基因突變的病例，對(duì)于人類(lèi)進(jìn)一步去了解阿爾茲海默癥的發(fā)病原理等，有著巨大的意義[4]。

針對(duì)“記憶力下降”的10年隊(duì)列研究

目前幾乎沒(méi)有能夠有效阻止AD發(fā)生或延緩其進(jìn)展的治療手段，AD的早期預(yù)防尤為關(guān)鍵。2020年，中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南寫(xiě)作組在《中華醫(yī)學(xué)雜志》聯(lián)合發(fā)表了《中國(guó)阿爾茲海默病一級(jí)預(yù)防指南》，提出了12項(xiàng)一級(jí)預(yù)防措施：高血壓管理、糖尿病管理、血脂異常管理、戒煙限酒等生活方式干預(yù)、日常休閑活動(dòng)干預(yù)、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、教育水平管理、認(rèn)知訓(xùn)練、抑郁管理、睡眠障礙管理、特殊感覺(jué)障礙管理、腦外傷管理[5]。

這其中，除了根據(jù)特定疾病、功能障礙而針對(duì)性制定的部分措施，其他更具有普遍適用性的措施包括生活方式、休閑活動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)、受教育、認(rèn)知等方面的建議。

不久前，賈建平團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》的隊(duì)列研究報(bào)告，以中國(guó)大樣本、長(zhǎng)周期的有效數(shù)據(jù)，對(duì)上述醫(yī)學(xué)界臨床實(shí)踐中總結(jié)的觀點(diǎn)進(jìn)行了一定程度上的支持。

該研究于2009年展開(kāi)，目的是為防止老年人記憶力減退而確定最佳生活方式特征，受試者為當(dāng)年60歲或以上的個(gè)體，認(rèn)知正常，并接受了載脂蛋白E（ApoE）基因分型檢測(cè)，這是目前唯一公認(rèn)的遲發(fā)型AD風(fēng)險(xiǎn)基因，結(jié)局指標(biāo)收集截至2019年12月26日。

該項(xiàng)調(diào)查包括來(lái)自中國(guó)12省市的個(gè)人，進(jìn)行了多階段、分層、整群抽樣程序，充分考慮了受試者不同的地理環(huán)境、城市化程度、經(jīng)濟(jì)狀況、飲食模式、文化差異和性別、年齡差異，隨機(jī)選擇96個(gè)研究地點(diǎn)（48個(gè)城市和48個(gè)農(nóng)村），共計(jì)有56894人接受了資格篩選，排除各類(lèi)資格不符者后，共招募了29072名認(rèn)知功能正常的人士參與，并在2012、2014、2016、2019年進(jìn)行了四次隨訪調(diào)查。平均年齡72.23歲，48.54%為女性，20.43%為APOEε4攜帶者。在10年隨訪期間，7164人死亡，3567人因各種原因停止參與。

調(diào)研組評(píng)估了以下六項(xiàng)健康生活方式因素：

健康飲食（堅(jiān)持?jǐn)z入至少12種合格食品中的7種）

定期體育鍛煉（每周≥75分鐘中等強(qiáng)度或≥150分鐘高強(qiáng)度）

積極社交接觸（≥每周兩次，包括參加會(huì)議或參加聚會(huì)、拜訪朋友或親戚、旅行和在線聊天等）

積極認(rèn)知活動(dòng)（≥每周兩次，包括寫(xiě)作、閱讀、撲克牌、麻將和其他游戲等）

從不吸煙或至少三年前戒煙

從不飲酒

如果參與者有4到6個(gè)健康的生活方式因素，則分為生活方式有利組，2到3個(gè)因素被歸類(lèi)為平均組，0到1個(gè)因素被歸類(lèi)為不利組?；€年，有利組有5556名受試者，平均組有16549名受試者，不利組有6967名受試者，其中農(nóng)村地區(qū)13742人，城市地區(qū)15330人。調(diào)研使用世界衛(wèi)生組織/加州大學(xué)洛杉磯分校的聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)評(píng)估記憶功能，并通過(guò)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查評(píng)估整體認(rèn)知，使用線性混合模型來(lái)探究生活方式因素對(duì)研究樣本中記憶的影響。

結(jié)果顯示，生活方式有利組、平均組相對(duì)不利組的記憶下降速度更慢（P＜0.001）。具體而言，與不利組相比，有利組的綜合Z評(píng)分每年下降速度慢0.028分（95%置信區(qū)間，0.023至0.032），平均每年慢0.016分/年（0.012至0.020）。平均綜合聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)，最高的是有利組，最低的是不利組。

有利組、平均組和不利組的記憶縱向變化（圖源論文）

上圖：按組劃分的10年內(nèi)記憶功能的估計(jì)變化。點(diǎn)表示個(gè)人對(duì)AVLT的估計(jì)綜合z分?jǐn)?shù)。

下圖：各組的平均綜合AVLT z評(píng)分。

AVLT=聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)

調(diào)研同時(shí)顯示，良好生活方式與進(jìn)展為輕度認(rèn)知障礙和癡呆的可能性較低有關(guān)。與不利組相比，平均組的風(fēng)險(xiǎn)比為0.71（95%置信區(qū)間0.68至0.73），有利組的風(fēng)險(xiǎn)比為0.11（0.10至0.12）。在考慮競(jìng)爭(zhēng)性死亡風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，結(jié)果相似。逆概率加權(quán)模型顯示，退出研究的受試者不影響生活方式與輕度認(rèn)知障礙或癡呆之間的關(guān)聯(lián)。

調(diào)研還統(tǒng)計(jì)了各項(xiàng)生活方式與記憶力減退之間的相關(guān)性，健康飲食對(duì)記憶力的影響最強(qiáng)（β=0.016，95%置信區(qū)間0.014-0.017，P＜0.001），接下來(lái)依次是積極認(rèn)知活動(dòng)（β=0.010，0.008-0.012，P＜0.001）、定期體育鍛煉（β=0.007，0.005-0.009，P＜0.001）、積極社交接觸（β=0.004、0.002-0.006、P＜0.001），從不或曾經(jīng)吸煙（β=0.004，0.000至0.008，P=0.026），從不飲酒（β=0.002，0.000至0.004，P=0.048）。

研究還證實(shí)了APOEε4是遺傳因素中影響記憶的重要風(fēng)險(xiǎn)基因，并推測(cè)中國(guó)現(xiàn)有2.7億人群攜帶APOEε4基因，存在對(duì)記憶下降的潛在危害。因此，保護(hù)記憶力時(shí)要充分考慮到遺傳因素。但研究表明，健康生活方式對(duì)APOEε4基因攜帶者而言，同樣可以有效保護(hù)記憶，一定程度上能夠抵消APOEε4所帶來(lái)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

這篇論文指出，以往研究調(diào)查了生活方式因素與記憶喪失之間的關(guān)聯(lián)，但大多數(shù)專(zhuān)注于單一的生活方式因素，例如吸煙、飲酒、飲食或體育活動(dòng)等，少有研究關(guān)注多種生活方式因素對(duì)記憶力下降的綜合影響。本研究表明，保持更多健康生活方式的參與者，記憶力下降明顯慢于健康生活方式較少的參與者[6]。

作為一項(xiàng)針對(duì)老年人記憶力減退因素的研究，本次調(diào)查的樣本、周期規(guī)模為國(guó)內(nèi)少有，首次對(duì)記憶相關(guān)的多種生活要素及其影響進(jìn)行了綜合評(píng)價(jià)，并為制定和實(shí)施減緩記憶力衰退的公共衛(wèi)生政策提供重要支持。BMJ雜志專(zhuān)門(mén)寫(xiě)了大篇幅評(píng)論，對(duì)本文給予高度評(píng)價(jià)，認(rèn)為給健康生活方式對(duì)老年人記憶的影響提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

賈建平教授將研究成果總結(jié)為，減緩記憶力衰退的要訣是“管住嘴，邁開(kāi)腿，勤動(dòng)腦，多社交，記憶好”，以及戒煙、戒酒，這是一種可開(kāi)展、接地氣的非藥物療法，對(duì)民眾來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)便易行[7]。

記憶衰退并不一定是AD的前驅(qū)癥狀，可能只是普遍的良性健忘，可以被逆轉(zhuǎn)或保持穩(wěn)定。賈建平團(tuán)隊(duì)呼吁，廣大民眾圍繞上述成果總結(jié)多多實(shí)踐，共同預(yù)防和減緩與年齡相關(guān)的記憶衰退。

參考資料：

[1]Qin Q,Yin Y,Wang Y,Lu Y,Tang Y,Jia J.Gene mutations associated with early onset familial Alzheimer"s disease in China:an overview and current status[J].Mol Genet Genomic Med,2020,8:e1443.

[2]張?jiān)?孫夢(mèng)凡,賈紫嫣,姜季委,王艷麗,徐俊.PSEN1基因變異致早發(fā)性阿爾茨海默病兩例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2021,21(11):967-975.

[3]Jia Jianping,et al.A 19-Year-Old Adolescent with Probable Alzheimer’s Disease.J Alzheimers Dis.2022 Dec 19.doi:10.3233/JAD-221065.Epub ahead of print.PMID:36565128.

[4]北京青年報(bào)：《學(xué)者發(fā)論文：19歲患者患阿爾茲海默癥參與研究者：此次病例極罕見(jiàn)市民不必過(guò)度擔(dān)憂》

[5]中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南寫(xiě)作組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)認(rèn)知障礙疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì).中國(guó)阿爾茨海默病一級(jí)預(yù)防指南[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2020,100(35):2721-2735.

[6]Jia J,Zhao T,et al.Association between healthy lifestyle and memory decline in older adults:10 year,population based,prospective cohort study.BMJ.2023 Jan 25;380:e072691.doi:10.1136/bmj-2022-072691.PMID:36696990;PMCID:PMC9872850.

[7]科技日?qǐng)?bào)：《科學(xué)新發(fā)現(xiàn)丨科學(xué)家發(fā)現(xiàn)找回記憶、預(yù)防癡呆方法》

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)編：張皓宇

校對(duì)：臧恒佳

編輯：趙? ?靜